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Moteurs de recherche
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Les troubles du
cycle menstruel Systèmes
de datation en
clinique Origine
des sécrétions ovariennes Phase
folliculaire : Phase
lutéale : Conséquences
du cycle hormonal – menstruation La
fonction exocrine de l’ovaire :
l’ovulation
Le cycle
endométrial
Phase
folliculaire, dite phase proliférative : En phase sécrétoire, aspects évoquant un processus inflammatoire, avec des phénomènes morphologiques particuliers comme l’apparition de " pinopodes " pendant 48 heures au niveau des cellules épithéliales. Interleukine- 1 (IL-1) et VEGF interviendraient dans ces mécanismes. Les mécanismes de la menstruation (Salamonsen, 1998; Salamonsen & Woolley, 1999) Dans la conception classique, le primat est vasculaire La chute des taux de progestérone liée à l’arrêt de fonctionnement du corps jaune est l’élément initiateur : le maintien d’un taux de progestérone en fin de phase lutéale empêche la menstruation ; un antagoniste du récepteur à la progestérone, comme le RU486, en phase proliférative ou sécrétoire du cycle entraîne un saignement endométrial. De même, chez une femme sous contraception orale, un saignement utérin survient en général dans la semaine d’arrêt cyclique de la prise. Cependant, parmi les mammifères, seules la femme et les femelles singes de l’ancien monde présentent un écoulement menstruel alors que les taux d’estrogènes et de progestérone présentent des chutes similaires dans les autres espèces. Le phénomène de menstruation apparaît donc comme propre aux primates. Dans cette représentations, les artérioles spiralées, qui sont propres aux primates supérieurs, jouent un rôle spécifique. Mais, démonstration expérimentale formelle chez la femme fait défaut ; absence d’artérioles spiralées en cas d’atrophie endométriale n’empêche pas toujours la survenue d’une menstruation (Hisaw & Hisaw, 1961). Dans la conception récente, le primat serait une destruction tissulaire La menstruation serait la conséquence d’un mécanisme de destruction tissulaire lié à l’action d’enzymes particulières agissant sur l’endomètre, les métallo protéinases (MMP), enzymes stimulées par un processus inflammatoire: il existe en effet une augmentation considérable des cellules lympho - myéloïdes dans l’endomètre juste avant la menstruation. Les cellules de la réaction immunitaire humorale (notamment éosinophiles, macrophages et neutrophiles) sont prépondérantes, tandis que les cellules de l’immunité cellulaire (lymphocytes T et B) sont moins nombreuses. Ces cellules produisent une série de molécules régulatrices dont des cytokines et des protéases, qui ne sont libérées, pour certaines, que lors de l’activation de ces cellules. L’hypothèse d’un phénomène initial résultant d’une destruction tissulaire, associée à des mécanismes ancillaires modifiant la coagulation lors de la menstruation, est soutenue par des observations de microscope à balayage montrant que le début du saignement est précédé d’une dégénérescence étendue de la lamina basa qui supporte les cellules déciduales de l’endomètre et les vaisseaux endométriaux. Les
métallo protéinases (MMP) : enzymes de
dégradation, zinc- dépendantes, des
composante de la matrice extracellulaire.
Elles se répartissent en 4 grandes sous-
familles : Sécrétées en général sous forme de zymogène inactif, elles sont activées in vitro par de nombreuses protéases naturelles, y compris d’autres MMP, et inhibées par des inhibiteurs spécifiques des métalloprotéinases (TIPMs). Leurs gènes sont régulés, notamment, par les facteurs de croissance, les cytokines, les hormones stéroïdes dont la progestérone, selon des mécanismes propres à chaque tissu et à chaque type de MMP. Au niveau de l’endomètre, l’ARNm des MMP varie de façon marquée entre le 4ième et le 26ième jour du cycle, la localisation des MMP (épithéliale, stromale, leucocytaire) dépendant de leur type. Il a pu être montré, in vitro, que la dégradation d’explants endométriaux, cultivés en absence d’estradiol et de progestérone, est inhibée de façon réversible par des TIPMs. Ces inhibiteurs sont présents tout au long du cycle au niveau des cellules épithéliales et stromales, en particulier dans les zones déciduales. L’augmentation de la production de MMP sans augmentation parallèle de TIPMs jouerait un rôle permissif dans la destruction tissulaire associée à la menstruation. Dans cette représentation, la chute du taux de progestérone n’aurait pas de rôle déterminant sur l’expression des MMP endométriales, qui dépendrait plutôt de médiateurs locaux produits par les cellules de la réaction inflammatoire, comme TNF-a, IL-1, ET-1, Relaxine, LIF, prostaglandines, TGF-b. Il est intéressant de noter que IL-1, quelle que soit son origine, peut contre-balancer l’inhibition induite par la progestérone des MMP-1 et MMP-3. Ainsi la dégranulation des mastocytes produit des médiateurs aspécifiques (histamine, héparine, cytokines dont TNF-a, IL-1) ou spécifiques (tryptase, chymase) qui peuvent non seulement stimuler la production des MMP-1 et MMP-3 dans des cultures de cellules stromales endométriales, même en présence de progestérone, mais aussi activer des MMP latentes par action d’une tryptase spécifique. Il persisterait, cependant, une modulation par les stéroïdes ovariens par le biais d’un contrôle sur le processus de recrutement des cellules de l’inflammation: chez l’ovin et le rat, le nombre de leucocytes au niveau endométrial est régulé négativement par la progestérone. De même, il existe un afflux de mastocytes et leucocytes dans l’endomètre humain lors de la chute de progestérone. Les stéroïdes ovariens peuvent moduler le flux de ces cellules migratrices via des chémokines, comme l’interleukine 8 (IL-8) pour les neutrophiles, les cytokines pour les éosinophiles, dont l’éotaxine, localisée notamment dans l’épithélium endométrial. IL-8 et MCP-1 ont été localisées dans les cellules péri-vasculaires des vaisseaux sanguins et augmentent significativement au cours de la phase sécrétoire tardive. In vitro, la progestérone inhibe la synthèse de MCP-1. De plus, au niveau de l’endomètre, chez la femme, les hormones stéroïdes pourraient également affecter la différenciation et l’activation des leucocytes. Ceci a été montré chez la souris, où l’estradiol stimule et la progestérone inhibe la production de l’enzyme de synthèse du monoxyde d’azote (NO), la NO- synthase et du TNF-a au niveau des mastocytes alors qu’au niveau des macrophages, la progestérone reste inhibitrice et les estrogènes sans effet. La présence de récepteurs à ces deux stéroïdes n’a pu être établie, suggérant un effet indirect, mais cela n’exclue pas la présence de récepteurs de faible affinité sur ces cellules, dans la mesure où il en existe au niveau de nombreuses cellules du système immunitaire. Ce changement d’approche devrait fournir de nouvelles clés dans la compréhension et la prise en charge de certains troubles associés au cycle, comme les dysménorrhées, ou dans certaines formes de méno - métrorragies survenant sous traitements hormonaux, progestatifs notamment (Vincent et al., 2000), en suggérant des choix de thérapeutiques visant à moduler et/ ou réduire de manière plus ou moins spécifique l’intensité du processus inflammatoire, en le replaçant dans le temps du cycle. Le cycle mammaire Tableau II Identification ces dernières années de deux types de récepteurs aux estrogènes, ERa et ERb, soulève des interrogations nouvelles, qui remettent en cause la vision communément admise. Ainsi, au cours de la croissance pubertaire et au cours du cycle menstruel, la majorité des cellules qui prolifèrent ne contient pas de récepteurs de type ERa (Clarke et al., 1997a; Clarke et al., 1997b). Idée, au niveau mammaire, de deux mécanismes distincts de réponses aux oestrogènes, le premier stimulant indirectement la croissance épithéliale via la production de facteurs de croissance au niveau des cellules stromales présentant des ERa (moins de 20%); le second plus direct via des récepteurs ERa sur des cellules épithéliales, stimulées aux faibles concentrations d’estradiol avec induction d’un récepteur à la progestérone (Saji, 2000). L’expression des récepteurs ERb est, par contre, non univoque avec plusieurs variants ; les effets passant par l’activation de ce récepteur paraissent distincts de ceux passant par l’activation des récepteurs ERa . L’effet propre sur la glande mammaire de la progestérone en phase lutéale reste encore non définitivement établi. Toute une série de travaux expérimentaux suggèrent que, dans certaines conditions, la progestérone peut prévenir l’action des oestrogènes, mais les données in vivo, chez la femme, sur des études à large échelle restent limitées et indirectes. En phase lutéale, la prolifération des acini et l’effet anti- oedémateux sont classiquement attribués à la progestérone. S’il est bien établi que des marqueurs de mitoses et/ ou division cellulaire, comme le Ki67 (Söderqvist et al., 1997), atteignent leur acmé au début de la phase lutéale du cycle, les parts respectives de l’imprégnation estrogénique, de la progestérone, et de leurs interactions possibles, n’ont pas encore fait l’objet d’un consensus. Ce pic d’activité proliférative est suivi environ 3 jours plus tard d’une activité maximale apoptotique des cellules épithéliales. Il semblerait qu’il existe, à partir de la puberté et jusque vers 35 ans, un léger déséquilibre à chaque cycle entre la voie proliférative et le processus apoptotique, en faveur du premier, déséquilibre qui disparaît après l’âge de 35 ans en situation normale (Osborne, 1996). Le rôle de l’activation des récepteurs à la progestérone est en cours de ré - évaluation. Des récepteurs à la progestérone (PR) sont retrouvés sur les cellules contenant des ERa. L’induction de ces récepteurs par les estrogènes survient à des doses beaucoup plus basses que celles requises pour la prolifération cellulaire. Par contre, les cellules présentant des récepteurs ERb ne semblent pas induire de récepteurs à la progestérone dans des conditions normales. Cependant, sur des modèles de souris déficientes en ERa, il a pu être montré que l’activation du récepteur ERb pouvait induire des récepteurs à la progestérone en cas d’exposition à des taux très élevés d’estradiol comme au cours de la grossesse. Autres fluctuations liées au cycle menstruel Systèmes hormonaux De nombreux systèmes hormonaux présentent des fluctuations de leurs niveaux sanguins ou plasmatiques au cours du cycle menstruel, avec souvent des niveaux plus élevés en corrélation étroite avec la hausse des niveaux d’estradiol, culminant en fin de phase folliculaire et de phase péri- ovulatoire, comme pour la prolactine, les androgènes, l’hormone de croissance (concentration moyenne plasmatique et taux de production par 24 heures) (Ovesen et al., 1998), la Leptine (Hardie et al., 1997; Riad- Gabriel et al., 1998; Shimizu et al., 1997). Une corrélation étroite a été décrite entre les taux de leptine et les taux de LH plasmatiques (Teirmaa et al., 1998). Systèmes non hormonaux Il a été également décrit une liaison significative avec les phases du cycle de fonctions physiologiques variées comme l’effet thermique de la nutrition (Tai et al., 1997), le seuil de perception de la douleur plus élevé en phase folliculaire (Riley et al., 1999), la perception de stimuli de nature sexuelle (Krug et al., 2000), l’humeur. Certaines de ces actions pourraient être directement liées à des modifications morphologiques touchant les interactions neurones- glie et les connexions neuronales dans le système nerveux central, mises en évidence chez l’animal (Flores et al., 1999; Naftolin et al., 1996). Le degré de réactivité de certains territoires neuronaux varie au cours du cycle, avec une augmentation de la sensibilité aux crises épileptiques et une baisse de la réponse aux benzodiazépines lors de la transition lutéo- folliculaire, en fin de cycle (Moran et al., 1998; Moran & Smith, 1998). La progestérone joue un rôle dans ces phénomènes (cf. § régulation).
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